Libro y artículos

Diego A. Bonilla, Richard B. Kreider, Jeffrey R. Stout, Diego A. Forero, Chad M. Kerksick, Michael D. Roberts and Eric S. Rawson

Resumen

La creatina (Cr) es una molécula ubicua que se sintetiza principalmente en el hígado, los riñones y el páncreas. La mayor parte de la reserva de Cr se encuentra en tejidos con altas demandas energéticas. La Cr ingresa a las células diana a través de un simportador específico llamado transportador de Cr dependiente de Na⁺/Cl^– (CRT). Una vez dentro de las células, la creatina cinasa (CK) cataliza la reacción de transfosforilación reversible entre [Mg²⁺:ATP^4-]^2- y Cr para producir fosfocreatina (PCr) y [Mg²⁺:ADP³⁻]⁻. Nuestro objetivo fue realizar una revisión exhaustiva asistida por bioinformática de los hallazgos de investigación más recientes sobre el metabolismo de la Cr. En concreto, se utilizaron varias bases de datos públicas, repositorios y herramientas bioinformáticas para este propósito. En este trabajo se abordaron temas de complejidad biológica que van desde la biología estructural hasta la dinámica celular. En este sentido, buscamos abordar ciertas preguntas preespecificadas que incluyen: (i) ¿Qué sucede cuando la creatina se transporta a las células? (ii) ¿Cómo se involucra el sistema CK/PCr en la bioenergética celular? (iii) ¿Cómo se compartimenta el sistema CK/PCr en toda la célula? (iv) ¿Cuál es el papel de la creatina entre los diferentes tejidos? y (v) ¿Cuál es la base del transporte de creatina? Bajo el paradigma de la alostasis celular, el sistema CK/PCr es fisiológicamente esencial para la vida (supervivencia celular, crecimiento, proliferación, diferenciación y migración/motilidad) al proporcionar una ventaja evolutiva para el apoyo rápido, local y temporal de procesos dependientes de energía y mecánica. Por lo tanto, sugerimos que el sistema CK/PCr actúa como un biosensor dinámico basado en la transducción de energía quimiomecánica, lo que podría explicar por qué la desregulación en el metabolismo del Cr contribuye a una amplia gama de enfermedades, además del efecto mitigador que la suplementación con Cr puede tener sobre algunos de estos estados patológicos.

Palabras clave: creatina cinasa; metabolismo energético; supervivencia celular; bioinformática; biología de sistemas; alostasis celular; biosensor dinámico

Bonilla, D.A.; Kreider, R.B.; Stout, J.R.; Forero, D.A.; Kerksick, C.M.; Roberts, M.D.; Rawson, E.S. Metabolic Basis of Creatine in Health and Disease: A Bioinformatics-Assisted Review. Nutrients 2021, 13, 1238.

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Anna Maria Muccini, Nhi T. Tran, Deborah L. de Guingand, Mamatha Philip, Paul A. Della Gatta, Robert Galinsky, Larry S. Sherman, Meredith A. Kelleher, Kirsten R. Palmer, Mary J. Berry, David W. Walker, Rod J. Snow and Stacey J. Ellery

Resumen

El metabolismo de la creatina es un componente importante de la homeostasis energética celular. A través del circuito de la creatina cinasa, la creatina derivada de nuestra dieta o sintetizada endógenamente proporciona mantenimiento espacial y temporal de la producción intracelular de trifosfato de adenosina (ATP); esto es particularmente importante para las células con demandas energéticas altas o fluctuantes. El uso de este circuito por los tejidos dentro del sistema reproductor femenino, así como la placenta y el feto en desarrollo durante el embarazo es evidente en toda la literatura, y algunos estudios vinculan las perturbaciones en el metabolismo de la creatina con una menor fertilidad y malos resultados del embarazo. La suplementación con creatina en la dieta materna durante el embarazo como medida de protección contra las lesiones perinatales inducidas por la hipoxia, en particular las del cerebro, también se ha estudiado ampliamente en modelos preclínicos in vitro y en animales pequeños. Sin embargo, todavía no hay consenso sobre si la creatina es esencial para una reproducción exitosa. Esta revisión consolida la literatura disponible sobre el metabolismo de la creatina en la reproducción femenina, el embarazo y el período neonatal temprano. Se analiza el metabolismo de la creatina en relación con la bioenergética celular y la síntesis de novo, así como el potencial de utilizar la creatina dietética en un entorno reproductivo. Resaltamos las aparentes lagunas de conocimiento y el “camino a seguir” en la investigación para comprender y luego utilizar la creatina para mejorar la salud reproductiva y los resultados perinatales.

Palabras clave: creatina; suplementos nutricionales; fertilidad; embarazo; recién nacido; desarrollo; lesión cerebral

Muccini, A.M.; Tran, N.T.; de Guingand, D.L.; Philip, M.; Della Gatta, P.A.; Galinsky, R.; Sherman, L.S.; Kelleher, M.A.; Palmer, K.R.; Berry, M.J.; Walker, D.W.; Snow, R.J.; Ellery, S.J. Creatine Metabolism in Female Reproduction, Pregnancy and Newborn Health. Nutrients 2021, 13, 490.

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Andrew R. Jagim and Chad M. Kerksick

Resumen

La creatina es una ayuda ergogénica popular entre los deportistas y hay pruebas consistentes que indican que la suplementación con creatina también sigue siendo común entre los adolescentes. Además, la base de evidencia que respalda los beneficios terapéuticos de la suplementación con creatina para una gran cantidad de aplicaciones clínicas tanto en adultos como en niños sigue creciendo. Entre las poblaciones pediátricas, existe una sólida justificación para que la creatina proporcione beneficios terapéuticos en relación con múltiples trastornos neuromusculares y metabólicos, con evidencia preliminar también para otros subconjuntos de poblaciones clínicas. A pesar de la fuerte evidencia que respalda la eficacia y seguridad de la suplementación con creatina entre las poblaciones adultas, se sabe menos si los beneficios fisiológicos similares se extienden a las poblaciones de niños y adolescentes, y en particular a aquellas poblaciones de adolescentes que participan regularmente en entrenamiento de alta intensidad. Si bien su alcance es limitado, los estudios que involucran la suplementación con creatina y el rendimiento deportivo en atletas adolescentes generalmente informan mejoras en varios resultados ergogénicos, con evidencia limitada de propiedades ergolíticas y reportes consistentes que indican la ausencia de eventos adversos asociados con la suplementación. El propósito de este artículo es resumir la justificación, la prevalencia del uso, los beneficios para el rendimiento, las aplicaciones clínicas y la seguridad del uso de creatina en niños y adolescentes.

Palabras clave: ayuda ergogénica; suplemento dietético; jóvenes; atletas

Jagim, A.R.; Kerksick, C.M. Creatine Supplementation in Children and Adolescents. Nutrients 2021, 13, 664.

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Benjamin Wax, Chad M. Kerksick, Andrew R. Jagim, Jerry J. Mayo, Brian C. Lyons and Richard B. Kreider

Resumen
La creatina es una de las ayudas ergogénicas más estudiadas y populares entre los atletas y levantadores de pesas recreativos que buscan mejorar el rendimiento deportivo y del ejercicio, aumentar las adaptaciones al entrenamiento y reducir el tiempo de recuperación. Los estudios revelan consistentemente que la suplementación con creatina ejerce efectos ergogénicos positivos en actividades de ejercicio de corta duración y alta intensidad, tanto en esfuerzos únicos como múltiples, además de potenciar las adaptaciones al entrenamiento. En este sentido, la suplementación demuestra de manera consistente la capacidad de aumentar la reserva de creatina intracelular, lo que conduce a una amplificación de la capacidad de la célula para resintetizar adenosina trifosfato. Esta expansión intracelular está asociada con varios resultados de rendimiento, incluidos aumentos en la fuerza máxima (fuerza a baja velocidad), el rendimiento de trabajo máximo, la producción de potencia (fuerza a alta velocidad), el rendimiento en el esprint y la masa libre de grasa. Además, la suplementación con creatina puede acelerar el tiempo de recuperación entre sesiones intensas al mitigar el daño muscular y favorecer una recuperación más rápida de la capacidad de producción de fuerza. Por el contrario, existen hallazgos contradictorios en la literatura con respecto a los posibles beneficios ergogénicos de la creatina durante el ejercicio de resistencia intermitente y continuo, así como en aquellas actividades atléticas en las que un aumento de la masa corporal puede obstaculizar la mejora del rendimiento. El propósito de esta revisión fue resumir la literatura existente sobre la eficacia de la suplementación con creatina en el ejercicio y el rendimiento deportivo, junto con los factores de recuperación en poblaciones sanas.

Palabras clave: suplementación; ayuda ergogénica; rendimiento atlético; levantamiento de pesas; ejercicio de fuerza; entrenamiento; potencia muscular; recuperación; adaptación muscular; daño muscular

Wax, B.; Kerksick, C.M.; Jagim, A.R.; Mayo, J.J.; Lyons, B.C.; Kreider, R.B. Creatine for Exercise and Sports Performance, with Recovery Considerations for Healthy Populations. Nutrients 2021, 13, 1915.

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Kylie K. Harmon, Jeffrey R. Stout, David H. Fukuda, Patrick S. Pabian, Eric S. Rawson and Matt S. Stock

Resumen

Numerosos problemas de salud que afectan los sistemas musculoesquelético, cardiopulmonar y nervioso pueden provocar disfunción física, deterioro del rendimiento, debilidad muscular y atrofia inducida por desuso. Debido a su potencial anabólico bien documentado, el monohidrato de creatina se ha investigado como agente complementario para mitigar la pérdida de masa y función muscular en una variedad de afecciones agudas y crónicas. Se realizó una revisión de la literatura para evaluar el estado actual de los conocimientos sobre los efectos de la suplementación con creatina en la rehabilitación de inmovilizaciones y lesiones, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiopulmonares y otros trastornos musculares. Varios de los hallazgos son alentadores y muestran la eficacia potencial de la creatina como agente complementario a través de la preservación de la masa muscular, la fuerza y ​​la función física; sin embargo, los resultados no son consistentes. En el caso de múltiples enfermedades, solo se han publicado unos pocos estudios sobre creatina con muestras pequeñas, lo que dificulta sacar conclusiones definitivas. La razón de los resultados discordantes se complica aún más por las diferencias en las patologías de las enfermedades, los protocolos de intervención, la dosificación y la duración de la creatina y la población de pacientes. Si bien la suplementación con creatina demuestra ser prometedora como ayuda terapéutica, se necesita más investigación para llenar los vacíos de conocimiento en la rehabilitación médica.

Palabras clave: suplementos; daño muscular; recuperación; inmovilización; atrofia; distrofia muscular; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Parkinson; enfermedades cardiopulmonares; citopatía mitocondrial

Harmon, K.K.; Stout, J.R.; Fukuda, D.H.; Pabian, P.S.; Rawson, E.S.; Stock, M.S. The Application of Creatine Supplementation in Medical Rehabilitation. Nutrients 2021, 13, 1825.

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Abbie E Smith-Ryan, Hannah E Cabre, Joan M Eckerson and Darren G Candow

Resumen
A pesar de la amplia investigación sobre la creatina, la evidencia de su uso en mujeres no ha sido suficientemente estudiada. Las características de la creatina varían entre hombres y mujeres, y las mujeres presentan un nivel de reservas endógenas de creatina entre un 70 y un 80 % inferior al de los hombres. Comprender el metabolismo de la creatina antes y después de la menopausia ofrece importantes implicaciones para la suplementación con creatina para el rendimiento y la salud de las mujeres. Debido a los cambios relacionados con las hormonas en la cinética de la creatina y la resíntesis de la fosfocreatina, la suplementación puede ser particularmente importante durante la menstruación, el embarazo, el posparto, durante y después de la menopausia. La suplementación con creatina en mujeres premenopáusicas parece ser eficaz para mejorar la fuerza y ​​el rendimiento deportivo. Las mujeres posmenopáusicas también pueden experimentar beneficios en el tamaño y la función del músculo esquelético cuando consumen dosis altas de creatina (0,3 g·kg^-1·d^-1); y efectos favorables en los huesos cuando se combina con entrenamiento de fuerza. La evidencia preclínica y clínica indica efectos positivos de la suplementación con creatina en el estado de ánimo y la cognición, posiblemente al restaurar los niveles de energía y la homeostasis cerebral. La suplementación con creatina puede ser incluso más eficaz para las mujeres al favorecer un entorno pro-energético en el cerebro. El objetivo de esta revisión fue destacar el uso de creatina en mujeres a lo largo de la vida, con especial énfasis en el rendimiento, la composición corporal, el estado de ánimo y las estrategias de dosificación.

Palabras clave: mujeres; suplemento dietético; ciclo menstrual; hormonas; rendimiento en ejercicio; menopausia; embarazo; estado de ánimo; cognición

Smith-Ryan, A.E.; Cabre, H.E.; Eckerson, J.M.; Candow, D.G. Creatine Supplementation in Women’s Health: A Lifespan Perspective. Nutrients 2021, 13, 877.

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Darren G. Candow, Scott C. Forbes, Ben Kirk and Gustavo Duque

Resumen
La sarcopenia, definida como la reducción de la masa muscular, la fuerza y ​​el rendimiento físico relacionada con la edad, está asociada con otros problemas de salud vinculadas con la edad, como la osteoporosis, la osteosarcopenia, la obesidad sarcopénica, la fragilidad física y la caquexia. Desde una perspectiva de envejecimiento saludable, las intervenciones en el estilo de vida que pueden ayudar a superar las características y comorbilidades asociadas de la sarcopenia son de importancia clínica. Una posible intervención es la suplementación con creatina (Cr). La investigación acumulada durante las últimas décadas muestra que la Cr, principalmente cuando se combina con el entrenamiento de fuerza (EF), tiene efectos favorables en la masa muscular, ósea y grasa, la fuerza muscular y ósea, y en tareas de rendimiento físico en adultos mayores sanos. Sin embargo, la investigación es muy limitada en cuanto a la eficacia de la Cr en adultos mayores con sarcopenia u osteoporosis y no existe ninguna investigación en adultos mayores con osteosarcopenia, obesidad sarcopénica, fragilidad física o caquexia. Por lo tanto, el propósito de esta revisión narrativa es (1) evaluar y resumir la investigación actual que involucra Cr, con y sin EF, sobre las propiedades de los músculos y los huesos en adultos mayores, y (2) proporcionar una justificación para futuras investigaciones que involucren Cr en adultos mayores con osteosarcopenia, obesidad sarcopénica, fragilidad física o caquexia.

Palabras clave: sarcopenia; osteoporosis; osteosarcopenia; fragilidad; caquexia

Candow, D.G.; Forbes, S.C.; Kirk, B.; Duque, G. Current Evidence and Possible Future Applications of Creatine Supplementation for Older Adults. Nutrients 2021, 13, 745.

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Hamilton Roschel, Bruno Gualano, Sergej M. Ostojic and Eric S. Rawson

Resumen
Existe un conjunto sólido y convincente de evidencia que respalda el papel ergogénico y terapéutico de la suplementación con creatina en los músculos. Más allá de estos efectos y mecanismos bien descritos, hay literatura que sugiere que la creatina también puede ser beneficiosa para la salud cerebral (e. g., el procesamiento cognitivo, la función cerebral y la recuperación de traumatismos). Este es un campo de investigación en crecimiento y el propósito de esta breve revisión es proporcionar una actualización sobre los efectos de la suplementación con creatina en la salud cerebral de los seres humanos. Existe la posibilidad de que la suplementación con creatina mejore el procesamiento cognitivo, especialmente en condiciones caracterizadas por déficits de creatina cerebral, que podrían ser inducidos por factores estresantes agudos (e. g., ejercicio, falta de sueño) o condiciones patológicas crónicas (e. g., deficiencias de la enzima que sintetiza creatina, traumatismo craneoencefálico leve, envejecimiento, enfermedad de Alzheimer, depresión). A pesar de esto, aún queda por determinar el protocolo óptimo de creatina capaz de aumentar los niveles de creatina en el cerebro. De manera similar, se necesitan estudios sobre la suplementación que evalúen simultáneamente la creatina cerebral y la función cognitiva. En conjunto, los datos disponibles son prometedores y se justifican futuras investigaciones en este campo.

Palabras clave: fosfocreatina; suplemento dietético; cognición; lesión cerebral; conmoción cerebral

Roschel, H.; Gualano, B.; Ostojic, S.M.; Rawson, E.S. Creatine Supplementation and Brain Health. Nutrients 2021, 13, 586.

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Marina Yazigi Solis, Guilherme Giannini Artioli and Bruno Gualano

Resumen
La creatina es uno de los suplementos más populares en todo el mundo y es utilizada con frecuencia tanto por deportistas como por no deportistas para mejorar la potencia, la fuerza, la masa muscular y el rendimiento. Cada vez hay más pruebas de que la creatina tiene efectos terapéuticos potenciales en una amplia variedad de condiciones clínicas, como el cáncer, la distrofia muscular y los trastornos neurodegenerativos. Hay pruebas de que la suplementación con creatina sola, y principalmente en combinación con el entrenamiento físico, puede mejorar el metabolismo de la glucosa en individuos sanos y en individuos resistentes a la insulina, como los que padecen diabetes mellitus tipo 2. La creatina por sí sola puede estimular la secreción de insulina in vitro, mejorar las reservas de glucógeno muscular y mejorar la hiperglucemia en animales. Además, el ejercicio induce numerosos beneficios metabólicos, incluidos aumentos en la captación de glucosa muscular independiente de la insulina y la sensibilidad a la insulina. Se ha propuesto que la suplementación con creatina combinada con el entrenamiento físico podría dar como resultado mejoras adicionales en el metabolismo de la glucosa en comparación con cada intervención por separado. El posible mecanismo subyacente a los efectos de la combinación de ejercicio y suplementación con creatina es un mayor transporte de glucosa a las células musculares mediante la translocación del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT-4) al sarcolema. Aunque los hallazgos preliminares de ensayos a pequeña escala realizados con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son prometedores, la eficacia de la creatina para mejorar el control glucémico aún está por confirmar. En esta revisión, pretendemos explorar el posible papel terapéutico de la suplementación con creatina en el control de la glucosa y como posible intervención antidiabética, resumiendo el conocimiento actual y destacando las lagunas en la investigación.

Palabras clave: suplementos dietéticos; ejercicio; músculo esquelético; control glucémico; diabetes mellitus tipo 2

Solis, M.Y.; Artioli, G.G.; Gualano, B. Potential of Creatine in Glucose Management and Diabetes. Nutrients 2021, 13, 570.

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Eric C. Bredahl, Joan M. Eckerson, Steven M. Tracy, Thomas L. McDonald and Kristen M. Drescher

Resumen
El uso de suplementos dietéticos se ha vuelto cada vez más común en los últimos 20 años. Si bien antes los suplementos eran utilizados principalmente por deportistas de élite, la edad y el estado físico ya no determinan quién usa estas sustancias. De hecho, los profesionales de la salud recomiendan muchos suplementos nutricionales a sus pacientes. La creatina (Cr) es un suplemento dietético muy utilizado que ha sido ampliamente estudiado por sus efectos sobre el rendimiento y la salud. La Cr también ayuda a la recuperación después de sesiones de ejercicio extenuantes al reducir la inflamación. Aunque se considera que la Cr es muy segura en las dosis recomendadas, hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios se han centrado en individuos atletas jóvenes; por lo tanto, hay un conocimiento limitado sobre los efectos de la Cr en niños o ancianos. En esta revisión, examinamos el potencial de la Cr para afectar al huésped fuera del sistema musculoesquelético, específicamente, el sistema inmunológico, y analizamos los datos disponibles que demuestran que la Cr puede afectar las respuestas inmunes innatas y adaptativas, junto con cómo los efectos en el sistema inmunológico podrían aprovecharse para mejorar la salud humana.

Palabras clave: inmunidad innata; inmunidad adaptativa; suplementos nutricionales; inflamación; polarización de macrófagos; células T citotóxicas; receptores tipo Toll

Bredahl, E.C.; Eckerson, J.M.; Tracy, S.M.; McDonald, T.L.; Drescher, K.M. The Role of Creatine in the Development and Activation of Immune Responses. Nutrients 2021, 13, 751.

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Bo Li and Lili Yang

Resumen
La creatina es un suplemento dietético muy utilizado que ha sido ampliamente estudiado por sus beneficios para el sistema musculoesquelético. Sin embargo, existe un conocimiento limitado sobre la regulación metabólica de la creatina en células más allá del músculo. Se están desarrollando nuevos conocimientos sobre las diversas funciones reguladoras de la creatina en otros sistemas fisiológicos. En este artículo, destacamos los últimos avances en la comprensión de la regulación de la creatina de la inmunidad antitumoral de las células T, un tema que anteriormente había recibido poca atención en el campo de la investigación de la creatina. La creatina se ha identificado como un importante regulador metabólico que conserva la bioenergía para impulsar la reactividad antitumoral de las células T CD8 en un microambiente tumoral; se ha demostrado que la suplementación con creatina mejora la inmunidad antitumoral de las células T en múltiples modelos tumorales preclínicos de ratón y, lo que es más importante, que sinergiza con otras modalidades de inmunoterapia contra el cáncer, como la terapia de bloqueo de PD-1/PD-L1, para mejorar la eficacia antitumoral. Se discute la posible aplicación de la suplementación con creatina para la inmunoterapia del cáncer y las consideraciones pertinentes.

Palabras clave: creatina; inmunidad antitumoral de células T; regulador metabólico; inmunoterapia contra el cáncer

Li, B.; Yang, L. Creatine in T Cell Antitumor Immunity and Cancer Immunotherapy. Nutrients 2021, 13, 1633.

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Maurizio Balestrino

Abstract
Creatine is a key player in heart contraction and energy metabolism. Creatine supplementation (throughout the paper, only supplementation with creatine monohydrate will be reviewed, as this is by far the most used and best-known way of supplementing creatine) increases creatine content even in the normal heart, and it is generally safe. In heart failure, creatine and phosphocreatine decrease because of decreased expression of the creatine transporter, and because phosphocreatine degrades to prevent adenosine triphosphate (ATP) exhaustion. This causes decreased contractility reserve of the myocardium and correlates with left ventricular ejection fraction, and it is a predictor of mortality. Thus, there is a strong rationale to supplement with creatine the failing heart. Pending additional trials, creatine supplementation in heart failure may be useful given data showing its effectiveness (1) against specific parameters of heart failure, and (2) against the decrease in muscle strength and endurance of heart failure patients. In heart ischemia, the majority of trials used phosphocreatine, whose mechanism of action is mostly unrelated to changes in the ergogenic creatine-phosphocreatine system. Nevertheless, preliminary data with creatine supplementation are encouraging, and warrant additional studies. Prevention of cardiac toxicity of the chemotherapy compounds anthracyclines is a novel field where creatine supplementation may also be useful. Creatine effectiveness in this case may be because anthracyclines reduce expression of the creatine transporter, and because of the pleiotropic antioxidant properties of creatine. Moreover, creatine may also reduce concomitant muscle damage by anthracyclines.

Keywords: phosphocreatine; creatine transporter; supplementation; treatment; heart; heart failure; ischemia; myocardial infarction; anthracycline; cardiac toxicity

Balestrino, M. Role of Creatine in the Heart: Health and Disease. Nutrients 2021, 13, 1215.

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Holly Clarke, Robert C. Hickner and Michael J. Ormsbee

Abstract
Creatine is an organic compound, consumed exogenously in the diet and synthesized endogenously via an intricate inter-organ process. Functioning in conjunction with creatine kinase, creatine has long been known for its pivotal role in cellular energy provision and energy shuttling. In addition to the abundance of evidence supporting the ergogenic benefits of creatine supplementation, recent evidence suggests a far broader application for creatine within various myopathies, neurodegenerative diseases, and other pathologies. Furthermore, creatine has been found to exhibit non-energy related properties, contributing as a possible direct and in-direct antioxidant and eliciting anti-inflammatory effects. In spite of the new clinical success of supplemental creatine, there is little scientific insight into the potential effects of creatine on cardiovascular disease (CVD), the leading cause of mortality. Taking into consideration the non-energy related actions of creatine, highlighted in this review, it can be speculated that creatine supplementation may serve as an adjuvant therapy for the management of vascular health in at-risk populations. This review, therefore, not only aims to summarize the current literature surrounding creatine and vascular health, but to also shed light onto the potential mechanisms in which creatine may be able to serve as a beneficial supplement capable of imparting vascular-protective properties and promoting vascular health.

Keywords: creatine; vascular pathology; cardiovascular disease; oxidative stress; vascular health

Clarke, H.; Hickner, R.C.; Ormsbee, M.J. The Potential Role of Creatine in Vascular Health. Nutrients 2021, 13, 857.

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Theo Wallimann, Caroline H. T. Hall, Sean P. Colgan and Louise E. Glover

Abstract
Based on theoretical considerations, experimental data with cells in vitro, animal studies in vivo, as well as a single case pilot study with one colitis patient, a consolidated hypothesis can be put forward, stating that “oral supplementation with creatine monohydrate (Cr), a pleiotropic cellular energy precursor, is likely to be effective in inducing a favorable response and/or remission in patients with inflammatory bowel diseases (IBD), like ulcerative colitis and/or Crohn’s disease”. A current pilot clinical trial that incorporates the use of oral Cr at a dose of 2 × 7 g per day, over an initial period of 2 months in conjunction with ongoing therapies (NCT02463305) will be informative for the proposed larger, more long-term Cr supplementation study of 2 × 3–5 g of Cr per day for a time of 3–6 months. This strategy should be insightful to the potential for Cr in reducing or alleviating the symptoms of IBD. Supplementation with chemically pure Cr, a natural nutritional supplement, is well tolerated not only by healthy subjects, but also by patients with diverse neuromuscular diseases. If the outcome of such a clinical pilot study with Cr as monotherapy or in conjunction with metformin were positive, oral Cr supplementation could then be used in the future as potentially useful adjuvant therapeutic intervention for patients with IBD, preferably together with standard medication used for treating patients with chronic ulcerative colitis and/or Crohn’s disease.

Keywords: pleiotropic effects of creatine (Cr) supplementation; inflammatory bowel diseases (IBD); ulcerative colitis; Crohn’s disease; creatine kinase (CK); phosphocreatine (PCr); creatine transporter (CrT); intestinal epithelial cell protection; intestinal tissue protection; creatine perfusion; organ transplantation; Adenosine mono-phosphate (AMP); activated protein kinase (AMPK); liver kinase B1 (LKB1); mitochondrial permeability transition pore (mPTP); reactive oxygen species (ROS); glucose transporter (GLUT)

Wallimann, T.; Hall, C.H.T.; Colgan, S.P.; Glover, L.E. Creatine Supplementation for Patients with Inflammatory Bowel Diseases: A Scientific Rationale for a Clinical Trial. Nutrients 2021, 13, 1429.

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Yvonne van der Veen, Adrian Post, Daan Kremer, Christa A. Koops, Erik Marsman, Theo Y. Jerôme Appeldoorn, Daan J. Touw, Ralf Westerhuis, Margaretha Rebecca Heiner-Fokkema, Casper F. M. Franssen, Theo Wallimann and Stephan J. L. Bakker

Abstract
There is great need for the identification of new, potentially modifiable risk factors for the poor health-related quality of life (HRQoL) and of the excess risk of mortality in dialysis-dependent chronic kidney disease patients. Creatine is an essential contributor to cellular energy homeostasis, yet, on a daily basis, 1.6–1.7% of the total creatine pool is non-enzymatically degraded to creatinine and subsequently lost via urinary excretion, thereby necessitating a continuous supply of new creatine in order to remain in steady-state. Because of an insufficient ability to synthesize creatine, unopposed losses to the dialysis fluid, and insufficient intake due to dietary recommendations that are increasingly steered towards more plant-based diets, hemodialysis patients are prone to creatine deficiency, and may benefit from creatine supplementation. To avoid problems with compliance and fluid balance, and, furthermore, to prevent intradialytic losses of creatine to the dialysate, we aim to investigate the potential of intradialytic creatine supplementation in improving outcomes. Given the known physiological effects of creatine, intradialytic creatine supplementation may help to maintain creatine homeostasis among dialysis-dependent chronic kidney disease patients, and consequently improve muscle status, nutritional status, neurocognitive status, HRQoL. Additionally, we describe the rationale and design for a block-randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. The aim of the pilot study is to explore the creatine uptake in the circulation and tissues following different creatine supplementation dosages.

Keywords: creatine; intradialytic creatine supplementation; hemodialysis; muscle; protein energy wasting; clinical trial; muscle weakness; chronic fatigue; cognitive impairment; depression; anemia

van der Veen, Y.; Post, A.; Kremer, D.; Koops, C.A.; Marsman, E.; Appeldoorn, T.Y.J.; Touw, D.J.; Westerhuis, R.; Heiner-Fokkema, M.R.; Franssen, C.F.M.; Wallimann, T.; Bakker, S.J.L. Chronic Dialysis Patients Are Depleted of Creatine: Review and Rationale for Intradialytic Creatine Supplementation. Nutrients 2021, 13, 2709.

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Abstract
Post-viral fatigue syndrome (PVFS) is a widespread chronic neurological disease with no definite etiological factor(s), no actual diagnostic test, and no approved pharmacological treatment, therapy, or cure. Among other features, PVFS could be accompanied by various irregularities in creatine metabolism, perturbing either tissue levels of creatine in the brain, the rates of phosphocreatine resynthesis in the skeletal muscle, or the concentrations of the enzyme creatine kinase in the blood. Furthermore, supplemental creatine and related guanidino compounds appear to impact both patient- and clinician-reported outcomes in syndromes and maladies with chronic fatigue. This paper critically overviews the most common disturbances in creatine metabolism in various PVFS populations, summarizes human trials on dietary creatine and creatine analogs in the syndrome, and discusses new frontiers and open questions for using creatine in a post-COVID-19 world.

Keywords: post-viral fatigue syndrome; chronic fatigue syndrome; creatine; GAA; creatine kinase

Ostojic, S.M. Diagnostic and Pharmacological Potency of Creatine in Post-Viral Fatigue Syndrome. Nutrients 2021, 13, 503.

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Scott C. Forbes, Darren G. Candow, Sergej M. Ostojic, Michael D. Roberts and Philip D. Chilibeck

Abstract
Creatine supplementation in conjunction with resistance training (RT) augments gains in lean tissue mass and strength in aging adults; however, there is a large amount of heterogeneity between individual studies that may be related to creatine ingestion strategies. Therefore, the purpose of this review was to (1) perform updated meta-analyses comparing creatine vs. placebo (independent of dosage and frequency of ingestion) during a resistance training program on measures of lean tissue mass and strength, (2) perform meta-analyses examining the effects of different creatine dosing strategies (lower: ≤5 g/day and higher: >5 g/day), with and without a creatine-loading phase (≥20 g/day for 5–7 days), and (3) perform meta-analyses determining whether creatine supplementation only on resistance training days influences measures of lean tissue mass and strength. Overall, creatine (independent of dosing strategy) augments lean tissue mass and strength increase from RT vs. placebo. Subanalyses showed that creatine-loading followed by lower-dose creatine (≤5 g/day) increased chest press strength vs. placebo. Higher-dose creatine (>5 g/day), with and without a creatine-loading phase, produced significant gains in leg press strength vs. placebo. However, when studies involving a creatine-loading phase were excluded from the analyses, creatine had no greater effect on chest press or leg press strength vs. placebo. Finally, creatine supplementation only on resistance training days significantly increased measures of lean tissue mass and strength vs. placebo.

Keywords: supplements; hypertrophy; sarcopenia

Forbes, S.C.; Candow, D.G.; Ostojic, S.M.; Roberts, M.D.; Chilibeck, P.D. Meta-Analysis Examining the Importance of Creatine Ingestion Strategies on Lean Tissue Mass and Strength in Older Adults. Nutrients 2021, 13, 1912.

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Felipe Ribeiro, Igor Longobardi, Pedro Perim, Breno Duarte, Pedro Ferreira, Bruno Gualano, Hamilton Roschel and Bryan Saunders

Abstract
Creatine has been considered an effective ergogenic aid for several decades; it can help athletes engaged in a variety of sports and obtain performance gains. Creatine supplementation increases muscle creatine stores; several factors have been identified that may modify the intramuscular increase and subsequent performance benefits, including baseline muscle Cr content, type II muscle fibre content and size, habitual dietary intake of Cr, aging, and exercise. Timing of creatine supplementation in relation to exercise has recently been proposed as an important consideration to optimise muscle loading and performance gains, although current consensus is lacking regarding the ideal ingestion time. Research has shifted towards comparing creatine supplementation strategies pre-, during-, or post-exercise. Emerging evidence suggests greater benefits when creatine is consumed after exercise compared to pre-exercise, although methodological limitations currently preclude solid conclusions. Furthermore, physiological and mechanistic data are lacking, in regard to claims that the timing of creatine supplementation around exercise moderates gains in muscle creatine and exercise performance. This review discusses novel scientific evidence on the timing of creatine intake, the possible mechanisms that may be involved, and whether the timing of creatine supplementation around exercise is truly a real concern.

Keywords: dietary supplements; ergogenic aid; hypertrophy; resistance training; sports nutrition; strength; supplementation

Ribeiro, F.; Longobardi, I.; Perim, P.; Duarte, B.; Ferreira, P.; Gualano, B.; Roschel, H.; Saunders, B. Timing of Creatine Supplementation around Exercise: A Real Concern? Nutrients 2021, 13, 2844.

READ FULL TEXT HERE: https://doi.org/10.3390/nu13082844

Sergej M. Ostojic

Abstract
Guanidinoacetic acid (GAA) is a natural amino acid derivative that is well-recognized for its central role in the biosynthesis of creatine, an essential compound involved in cellular energy metabolism. GAA (also known as glycocyamine or betacyamine) has been investigated as an energy-boosting dietary supplement in humans for more than 70 years. GAA is suggested to effectively increase low levels of tissue creatine and improve clinical features of cardiometabolic and neurological diseases, with GAA often outcompeting traditional bioenergetics agents in maintaining ATP status during stress. This perhaps happens due to a favorable delivery of GAA through specific membrane transporters (such as SLC6A6 and SLC6A13), previously dismissed as un-targetable carriers by other therapeutics, including creatine. The promising effects of dietary GAA might be countered by side-effects and possible toxicity. Animal studies reported neurotoxic and pro-oxidant effects of GAA accumulation, with exogenous GAA also appearing to increase methylation demand and circulating homocysteine, implying a possible metabolic burden of GAA intervention. This mini-review summarizes GAA toxicity evidence in human nutrition and outlines functional GAA safety through benefit-risk assessment and multi-criteria decision analysis.

Keywords: toxicity; methylation; hyperhomocysteinemia; creatine; neuromodulation; MCDA

Ostojic, S.M. Safety of Dietary Guanidinoacetic Acid: A Villain of a Good Guy? Nutrients 2022, 14, 75.

READ FULL TEXT HERE: https://doi.org/10.3390/nu14010075

by Brent M. Kious, Douglas G. Kondo and Perry F. Renshaw

Kious, B.M.; Kondo, D.G.; Renshaw, P.F. Creatine for the Treatment of Depression. Biomolecules 2019, 9, 406.

READ FULL TEXT HERE: https://doi.org/10.3390/biom9090406

Jose Antonio, Darren G. Candow, Scott C. Forbes, Bruno Gualano, Andrew R. Jagim, Richard B. Kreider, Eric S. Rawson, Abbie E. Smith-Ryan, Trisha A. VanDusseldorp, Darryn S. Willoughby & Tim N. Ziegenfuss

Abstract
Supplementing with creatine is very popular amongst athletes and exercising individuals for improving muscle mass, performance and recovery. Accumulating evidence also suggests that creatine supplementation produces a variety of beneficial effects in older and patient populations. Furthermore, evidence-based research shows that creatine supplementation is relatively well tolerated, especially at recommended dosages (i.e. 3-5 g/day or 0.1 g/kg of body mass/day). Although there are over 500 peer-refereed publications involving creatine supplementation, it is somewhat surprising that questions regarding the efficacy and safety of creatine still remain. These include, but are not limited to: 1. Does creatine lead to water retention? 2. Is creatine an anabolic steroid? 3. Does creatine cause kidney damage/renal dysfunction? 4. Does creatine cause hair loss / baldness? 5. Does creatine lead to dehydration and muscle cramping? 6. Is creatine harmful for children and adolescents? 7. Does creatine increase fat mass? 8. Is a creatine ‘loading-phase’ required? 9. Is creatine beneficial for older adults? 10. Is creatine only useful for resistance / power type activities? 11. Is creatine only effective for males? 12. Are other forms of creatine similar or superior to monohydrate and is creatine stable in solutions/beverages? To answer these questions, an internationally renowned team of research experts was formed to perform an evidence-based scientific evaluation of the literature regarding creatine supplementation.

Antonio, J., Candow, D.G., Forbes, S.C. et al. Common questions and misconceptions about creatine supplementation: what does the scientific evidence really show?. J Int Soc Sports Nutr 18, 13 (2021).

READ FULL TEXT HERE: https://doi.org/10.1186/s12970-021-00412-w

Richard B. Kreider, Ralf Jäger and Martin Purpura

Abstract
In 2011, we published a paper providing an overview about the bioavailability, efficacy, and regulatory status of creatine monohydrate (CrM), as well as other “novel forms” of creatine that were being marketed at the time. This paper concluded that no other purported form of creatine had been shown to be a more effective source of creatine than CrM, and that CrM was recognized by international regulatory authorities as safe for use in dietary supplements. Moreover, that most purported “forms” of creatine that were being marketed at the time were either less bioavailable, less effective, more expensive, and/or not sufficiently studied in terms of safety and/or efficacy. We also provided examples of several “forms” of creatine that were being marketed that were not bioavailable sources of creatine or less effective than CrM in comparative effectiveness trials. We had hoped that this paper would encourage supplement manufacturers to use CrM in dietary supplements given the overwhelming efficacy and safety profile. Alternatively, encourage them to conduct research to show their purported “form” of creatine was a bioavailable, effective, and safe source of creatine before making unsubstantiated claims of greater efficacy and/or safety than CrM. Unfortunately, unsupported misrepresentations about the effectiveness and safety of various “forms” of creatine have continued. The purpose of this critical review is to: (1) provide an overview of the physiochemical properties, bioavailability, and safety of CrM; (2) describe the data needed to substantiate claims that a “novel form” of creatine is a bioavailable, effective, and safe source of creatine; (3) examine whether other marketed sources of creatine are more effective sources of creatine than CrM; (4) provide an update about the regulatory status of CrM and other purported sources of creatine sold as dietary supplements; and (5) provide guidance regarding the type of research needed to validate that a purported “new form” of creatine is a bioavailable, effective and safe source of creatine for dietary supplements. Based on this analysis, we categorized forms of creatine that are being sold as dietary supplements as either having strong, some, or no evidence of bioavailability and safety. As will be seen, CrM continues to be the only source of creatine that has substantial evidence to support bioavailability, efficacy, and safety. Additionally, CrM is the source of creatine recommended explicitly by professional societies and organizations and approved for use in global markets as a dietary ingredient or food additive.

Keywords: dietary ingredients; ergogenic aids; exercise; performance

Kreider, R.B.; Jäger, R.; Purpura, M. Bioavailability, Efficacy, Safety, and Regulatory Status of Creatine and Related Compounds: A Critical Review. Nutrients 2022, 14, 1035.

READ FULL TEXT HERE: https://doi.org/10.3390/nu14051035

Xiling Bian, Jiemin Zhu, Xiaobo Jia, Wenjun Liang, Sihan Yu and Yi Rao

Abstract
It has never been easy to discover a new neurotransmitter, especially one in the central nervous system (CNS). We have been searching for new neurotransmitters for 12 years. We detected creatine (Cr) in synaptic vesicles (SVs), at a level lower than glutamate (Glu) and gamma-aminobutyric acid (GABA) but higher than acetylcholine (ACh) and 5-hydroxytryptamine (5-HT). SV Cr was reduced in mice lacking either arginine:glycine amidinotransferase (AGAT, a Cr synthetase) or SLC6A8, a Cr transporter with mutations among the most common causes of intellectual disability (ID) in men. Calcium-dependent release of Cr was detected after stimulation in brain slices. Cr release was reduced in SLC6A8 and AGAT mutants. Cr inhibited neocortical pyramidal neurons. SLC6A8 was necessary for Cr uptake into synaptosomes. Cr was found by us to be taken up into SVs in an ATP dependent manner. Thus, our biochemical, chemical, genetic and electrophysiological results suggest Cr as a neurotransmitter, illustrate a novel approach to discover neurotransmitters and provide a new basis for ID pathogenesis.

Bian Xiling, Zhu Jiemin, Jia Xiaobo, Liang Wenjun, Yu Sihan, Rao Yi (2023) Evidence suggesting creatine as a new central neurotransmitter: presence in synaptic vesicles, release upon stimulation, effects on cortical neurons and uptake into synaptosomes and synaptic vesicles eLife 12:RP89317

READ FULL TEXT HERE: https://doi.org/10.7554/eLife.89317.1